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多篇文章解讀科學家們在調節性T細胞研究領域取得的新進展!

本文中,小編整理了近年來科學家們在調節性T細胞(Treg細胞)研究領域取得的新進展,分享給大家!

圖片來源:Frontiers in Immunology, 2015, doi:10.3389/fimmu.2015.00610

【1】

doi:10.1126/sciimmunol.aaw2707

表達Foxp3轉錄因子的調節性T細胞(Treg)在抑製包括性疾病在內的過度免疫反應中起關鍵作用。一種有前景的抑製有害免疫反應(比如性疾病和過敏)的方法是將介導疾病的T細胞轉化為免疫抑製性的Treg細胞。在一項新的研究中,日本研究人員基於抑製細胞周期蛋白依賴性激酶CDK8和CDK19的能力,篩選了一個小分子文庫並鑒定出可促進Treg細胞分化的化合物,相關研究結果近期發表在Science Immunology期刊上。

研究者發現對CDK8和CDK19的化學抑製,或者敲降或敲除CDK8或CDK19基因能夠在初始CD4+ T細胞(na?ve CD4+ T cell)、初始CD8+ T細胞、抗原活化的效應/記憶CD4+ T細胞和抗原活化的效應/記憶CD8+ T細胞中誘導Foxp3表達,其中Foxp3是一種控製Treg細胞功能的關鍵轉錄因子。這種誘導與STAT5激活相關,與TGF-β的作用無關,並且不受炎性細胞因子的影響。

【2】

doi:10.1002/stem.3185

最近在《Stem Cells》雜誌上發布的一項新研究首次表明,間充質基質細胞誘導的調節性T細胞(Treg)可以替代天然存在的T細胞,這對於保護機體免受感染至關重要。由葡萄牙裏斯本醫學研究所分子Rita I. Azevedo博士領導的這項研究可以為一係列慢性炎症提供新的治療方法,包括癌症,,炎症性腸病,類風濕病等關節炎等等。

Azevedo博士說:“ Treg在免疫耐受中起著至關重要的作用。例如,在移植治療和其他血液疾病中,較低的Treg與GVHD的發展有關。但是,Treg十分稀少。尋找穩定的Treg替代來源可能會產生足夠大量用於治療的Treg。”間充質基質細胞(MSCs)已被建議為實現此目的的一種方法。這些多能祖細胞可從多種成年和出生後的組織中分離出來,能夠分化為多種細胞類型。與Treg一樣,MSC通過抑製先天性和適應性免疫應答而構成重要的免疫調節種群。

【3】性疾病的發生

doi:10.1038/d41586-019-02271-7

免疫係統能夠衍生出多種複雜的機製來對微者快速產生反應,同時還能保護宿主自身的組織,這種微妙平衡的調節主要依賴於免疫係統中兩種主要的T細胞,其能被表麵所表達的特殊蛋白質所區分,即CD4或CD8,這兩種T細胞也被稱為CD4 T細胞和CD8 T細胞,通常認為,CD8 T細胞能夠殺滅被微感染的細胞並破壞外來或異常的細胞;然而,近日一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中,研究者Saligrama等人報道了CD8 T細胞的另一個角色,其會抑製自身反應性的CD4 T細胞,同時還能在多發性硬化症小鼠模型中抑製自身免疫性疾病的發生。

在此前研究中,研究人員發現,如果乳糜瀉(coeliac disease)患者暴露於穀蛋白中,其就會不僅激活患者機體中CD4 T細胞的表達(CD4 T細胞能特異性地識別穀蛋白),而且還會識別一類CD8 T細胞,後者細胞到底發揮著什麽樣的角色,研究人員並不清楚;如今研究人員想通過深入研究是否在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)中也能夠檢測到類似的協調性T細胞反應,EAE是一種多發性硬化症小鼠模型,通過將蛋白質髓磷脂少突膠質細胞糖蛋白(MOG)注射到小鼠機體中就能夠誘導自身免疫性疾病模型產生,MOG是神經細胞脂肪外層—髓磷脂的成分;研究人員證實,利用MOG免疫後大量增殖的CD4和CD8 T細胞群體才能夠產生細胞克隆。

【4】

doi:10.1016/j.celrep.2020.01.022

自身免疫性疾病患者體內兩種免疫係統T細胞之間往往會發生失衡,比如多發性硬化症、炎性腸病和等,患者體內介導慢性炎症的破壞性Th17細胞水平會升高,而移植炎性反應且在自身免疫性疾病中扮演關鍵角色Treg細胞(調節性T細胞)的水平則會下降,這兩種細胞均來自相同的前體細胞,即原始的CD4 T細胞,其開始向Th17細胞或Treg細胞轉變是由相同的信號開始的,隨後決定命運的時候到來了,這就好像一個岔路口一樣,其會癮大CD4 細胞要麽轉變成為炎性T細胞,要麽轉變成為調節性T細胞。

日前,一篇發表在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中,來自阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員進行臨床前研究揭示了細胞代謝在調節細胞命運決定上扮演的關鍵角色,這一決定往往發生在CD4 T細胞激活的早期階段,這或許就提出了一種可能性,即通過操控T細胞的代謝或許就有望提供一種新型潛在的治療性幹預措施,從而調節慢性自身免疫性疾病患者機體中致病性Th17細胞和Treg細胞之間的平衡。

【5】

doi:10.1038/s41385-019-0182-0

近日,一項刊登在國際雜誌Mucosal Immunology上題為“JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling”的研究報告中,來自東洋大學醫學院的研究人員通過研究揭示了如何更好地裝備機體免疫力的“製動器”。

免疫係統能夠幫助機體有效抵禦外來入侵的病原體,但其異常激活則會導致自身免疫性疾病的發生,而調節性T細胞(Treg,regulatory T cells)就在預防機體過度免疫激活上扮演著非常關鍵的角色,缺失足夠Treg功能的小鼠常常會患上自身免疫性障礙,而且對免疫係統疾病也非常易感。

圖片來源:Nature

【6】

doi:10.1038/s41586-019-1215-2

雖然利用免疫係統對抗癌症的療法在對抗某些類型的腫瘤方麵取得了顯著的進展,但它們對大多數癌症患者仍然無效。麻省總醫院(MGH)免疫與炎症疾病中心(CIID)的一項新研究描述了一種方法,將通常抑製免疫反應的調節性T細胞重新編程為炎症細胞,不僅允許而且加強了抗免疫反應。相關研究成果於近日發表在Nature雜誌上。

許多患者的腫瘤對免疫療法沒有反應--比如免疫檢查點抑製--因為腫瘤組織中缺乏炎這些療法起作用所必需的炎症,研究者指出,我們的研究表明,重新編程的Treg細胞恰恰提供了所缺乏的炎症類型。事實上,我們在老鼠身上發現,對腫瘤浸潤的Treg細胞進行重新編程,使其分泌炎性細胞因子,這使得先前反應遲鈍的對PD-1阻斷高度敏感。

【7】

doi:10.1038/s41590-019-0346-9

調節性T細胞(Regulatory T cells,Treg cells)是維持宿主免疫耐受的關鍵,但同時也是有效的癌症免疫療法麵臨的主要障礙。Treg細胞會通過調節腫瘤浸潤性T淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)表麵的抑製性受體的表達來抑製抗腫瘤免疫反應,但是迄今為止研究人員還沒有研究清楚背後的調節因子和調節機製。近日來自匹茲堡大學醫學院等單位的研究人員發現微環境(tumor microenvironment,TME)中的不同的Treg細胞亞群會分開表達細胞因子IL-10和IL-35,通過調控CD8+ TILs上幾個抑製性受體的表達和耗竭相關轉錄信號的表達,協同作用促進TILs的耗竭,相關研究成果發表在Nature Immunology上。

盡管BLIMP1的表達是一個常見的靶標,但是研究人員發現IL-10和IL-35竟然分別影響著效應性T淋巴細胞和記憶性T淋巴細胞,這表明它們在抗免疫調控上存在差異性和部分重疊性,但是並不多餘。這些結果揭示了過去未曾發現的Treg細胞來源的IL-10和IL-35之間的完美協作,促進了依賴BLIMP1的CD8+ TILs的耗竭,從而成功限製了抗癌免疫反應的有效應。

【8】

doi:10.1038/s41586-018-0824-5

除了維持免疫耐受外,FOXP3+調節性T細胞(regulatory T cell, Treg)在組織穩態和重塑中發揮著特殊功能。然而,大腦Treg細胞的特征和功能仍然是不清楚的,這是因為在正常條件下大腦中存在少量的Treg細胞在一項新的研究中,來自日本慶應義塾大學和近畿大學的研究人員發現在發生缺血性後,大量的Treg細胞在小鼠大腦中堆積,這促進了慢性缺血性腦損傷期間的神經恢複,相關研究結果發表在Nature期刊上。

盡管大腦Treg細胞與其他組織(比如內髒脂肪組織饑餓肌肉)中的Treg細胞相類似,但是它們顯然是不同的,並且表達與神經係統相關的獨特基因,包括編碼血清素受體5-HT7的基因Htr7。在這項新的研究中,這些研究人員發現大腦Treg細胞的增殖依賴於IL-2、IL-33、血清素和T細胞受體識別,而且它們浸潤到大腦中受到趨化因子CCL1和CCL20的驅動。大腦Treg細胞通過產生雙調蛋白(amphiregulin)---它是表皮生長因子受體(EGFR)的一種低親和力的配體---來抑製具有神經毒性的星形膠質細胞增生(astrogliosis)。

【9】

doi:10.1038/s41385-019-0182-0

近日,一項刊登在國際雜誌Mucosal Immunology上題為“JunB plays a crucial role in development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling”的研究報告中,來自東洋大學醫學院的研究人員通過研究揭示了如何更好地裝備機體免疫力的“製動器”。免疫係統能夠幫助機體有效抵禦外來入侵的病原體,但其異常激活則會導致自身免疫性疾病的發生,而調節性T細胞(Treg,regulatory T cells)就在預防機體過度免疫激活上扮演著非常關鍵的角色,缺失足夠Treg功能的小鼠常常會患上自身免疫性障礙,而且對免疫係統疾病也非常易感。

研究者Takaharu Katagiri博士表示,Treg細胞因其特殊的抑製性功能得到了科學家們的廣泛關注,但目前研究人員並不清楚機體中Treg細胞產生的分子機製,在潰瘍性結腸炎小鼠模型中,缺失JunB的小鼠會因Treg細胞數量的下降而出現多種嚴重的疾病症狀,缺失JunB的T細胞則會表現出IL-2及IL-2信號產生的損傷;此外,將高劑量的IL-2注射到缺失JunB的小鼠中就會通過增加Treg細胞來減緩潰瘍性結腸炎的表現。

【10】

doi:10.7326/L20-0681

一項新的報告顯示,向體內注入抑製免疫反應的細胞可能有助於新冠病毒重症患者更快地恢複。約翰霍普金斯大學醫學院的研究人員說,兩名因嚴重感染COVID-19而接受呼吸機治療的患者在注射調節性T細胞後病情迅速好轉。T細胞可以檢查免疫係統,防止它對傳染病威脅做出過度反應。

約翰霍普金斯大學基梅爾癌症中心的血液學家Douglas Gladstone博士解釋說,一些患者的免疫係統對COVID-19的反應非常強烈,以至於他們最終會患上肺炎和其他由嚴重炎症引起的健康問題。COVID的獨特之處在於,這些抑製免疫係統的細胞,稱為T調節細胞,受到冠狀病毒的影響,它們天生的抑製反應變得遲鈍了,因為它們缺乏激素。因此免疫係統失衡了。

2020年11月30日 10:40
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