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經過先天免疫訓練的中性粒細胞可對抗癌症

諸如免疫檢查點抑製劑藥物之類的免疫療法為癌症的治療帶來了巨大的改變。據大多數臨床醫生和科學家的理解,這些藥物作用於所謂的適應性免疫係統,即應對身體特定威脅的T細胞和B細胞。

在一項新的研究中,來自德國德累斯頓工業大學、德國癌症研究中心、英國愛丁堡大學和約克大學等研究機構的研究人員發現更為普遍地對身體入侵者作出反應的先天免疫係統可能是免疫療法成功的一個重要但被忽視的組成部分。他們證實用β-葡聚糖(β-glucan,一種從真菌中提取的化合物)“訓練”先天免疫係統,激發了先天免疫細胞的產生,特別是中性粒細胞,這些細胞在動物模型中經激活後可預防或攻擊。相關研究結果發表在2020年10月29日的Cell期刊上, 論文標題為“Innate Immune Training of Granulopoiesis Promotes Anti-tumor Activity”。

圖片來自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.058。


論文共同高級作者、賓夕法尼亞大學牙醫學院的George Hajishengallis說,“免疫療法的重點是放在適應性免疫上,就像免疫檢查點抑製劑抑製癌細胞和T細胞之間的相互作用一樣。先天性免疫細胞,或者說髓係細胞(myeloid cell,也稱為髓樣細胞),並沒有被認為如此重要。然而我們的研究表明,髓係細胞可能在調節行為方麵發揮關鍵作用。”

這項新的研究建立在Hajishengallis和一個多機構合作者團隊早期發表在Cell期刊上的一項研究工作---指出通過暴露於真菌衍生化合物β-葡聚糖所引起的訓練性免疫(trained immunity)可以改善小鼠模型在化療後的免疫恢複---的基礎上。

在之前的那項研究中,這些研究人員還發現,先天免疫係統的“記憶”保存在骨髓的造血中。造血是中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等髓係細胞的前體細胞。

這些研究人員接下來想了解這種記憶被編碼的機製細節。Hajishengallis說,“β-葡聚糖幫助你對抗的事實並不一定意味著它是通過訓練性免疫進行的。”

為了證實這種聯係,這些研究人員從通過暴露於β-葡聚糖而接受先天免疫訓練的小鼠中分離出中性粒細胞,並將它們與長成腫瘤的細胞一起轉移到沒有接受β-葡聚糖的小鼠身上。在接受來自之前接受過先天免疫訓練的小鼠的中性粒細胞的動物中,的生長明顯受到抑製。

為了進一步支持髓係細胞前體細胞(myeloid precuror)和訓練性免疫的保護質量之間的這種聯係,這些研究人員進行了骨髓移植,將“訓練過的”小鼠的髓係細胞轉移到未訓練過的事先經過輻照而有效地消除自身骨髓的小鼠身上。

當以後接受挑戰時,接受來自訓練過的小鼠的骨髓的小鼠受者對抗的能力比接受來自未訓練過的小鼠的骨髓的小鼠受者要強得多。論文共同通訊作者、Hajishengallis的長期合作者、德累斯頓工業大學的Triantafyllos Chavakis說,“這是先天免疫記憶在起作用。”

這項實驗依靠經過先天免疫訓練的供體小鼠骨髓中的中性粒細胞前體細胞的記憶,這些髓係前體細胞通過移植轉移到受體小鼠身上,並產生具有殺傷能力的中性粒細胞。

這些研究人員發現,這種抗腫瘤活性很可能是由於訓練過的中性粒細胞比未訓練過的中性粒細胞產生了更高水平的活性氧(ROS)。活性氧在某些情況下會造成傷害,但在癌症中可能是有益的,這是因為它可以殺死細胞。

通過仔細觀察訓練過的小鼠骨髓中的髓係前體細胞,這些研究人員發現基因表達發生了顯著變化,使得這些細胞偏向於製造中性粒細胞,特別是一種與抗腫瘤活性相關的中性粒細胞類型,即相關中性粒細胞I型(tumor-associated neutrophils type I, TAN1)。

進一步的調查顯示,這些由先天免疫訓練引起的變化會引起髓係前體細胞的表觀重配,這些變化的作用是使某些基因更容易被轉錄,同時也指出I型幹擾素信號通路很可能是先天免疫訓練的調節因子。事實上,缺乏I型幹擾素受體的小鼠無法產生經過先天免疫訓練的中性粒細胞。

β-葡聚糖已經用於癌症免疫治療的中,但是這些研究人員表示,這些發現指明了它的一種新的作用機製和新的治療方法。

Hajishengallis說,“這是一個突破性的概念,可以在人類的癌症免疫療法中進行治療性利用,特別是通過將來自β-葡聚糖訓練過的供者的中性粒細胞轉移到將作為受者的癌症患者身上。”

參考資料:

1.Lydia Kalafati et al. . Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.09.058.

2.Priming the immune system to attack cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-10-priming-immune-cancer.html

2020年11月13日 17:58
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