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Science子刊:我國科學家開發出比CAR-T細胞療法更有效摧毀實體瘤的STAR-T細胞療法

當前的嵌合抗原受體(CAR)T細胞(CAR-T)療法主要用於破壞血液中的癌症。從患者的血液中分離出T細胞,並在實驗室裏進行基因改造使之表達CAR。這些經過特殊改變的T細胞(CAR-T細胞)在實驗室中大量增殖。它們表麵上表達的受體CAR是至關重要的,因為它與患者癌細胞表麵上的一種特定蛋白結合,從而摧毀癌症。

一旦裝備了受體CAR,CAR-T細胞會被重新注入患者體內,成為一個強大的戰鬥單位,數量達數百萬個細胞。一些醫生將這些特殊武裝的T細胞稱為“活的藥物”,因為它們可以全天候地抗擊癌症。還有人認為CAR-T細胞療法是細胞療法、基因療法和免疫療法合而為一。

無論如何定義這種療法,CAR-T細胞療法已經成為治療B細胞淋巴瘤和某些形式的白血病的一種突破性形式。兒童患者一直是最大的受益者之一,因為與成人患者相比,該療法在年輕人中特別成功。兩種CAR-T細胞產品已經被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。Kymriah(tisaglenlecleucel)是諾華公司的一種CAR-T細胞產品,於2017年8月獲得批準上市,隨後Yescarta(axicabtagene ciloleucel)也於同年10月獲得批準。Yescarta由位於加州的Kite Pharmaceuticals公司開發。

然而,不論是兒童患者還是成人患者,實體瘤巧妙地避開了CAR-T細胞療法阻止癌症的能力。腦部、乳腺、結腸、肺部和前列腺惡性腫瘤是這些CAR-T細胞無法滲透的。科學家們說,對於這些類型的癌症,CAR-T細胞並沒有持續足夠長的時間來摧毀腫瘤細胞。

在一項新的研究中,來自中國清華大學、清華大學-北京大學生命科學聯合中心、首都醫科大學和華夏英泰(北京)生物技術有限公司的研究人員合作開發了一種用於抗癌治療的合成T細胞受體,以不同的方式增加T細胞的效力,有望對抗實體瘤。通過解決CAR-T療法中的兩個明顯的弱點,該合成T細胞受體不僅具有尋找和摧毀實體瘤同時讓健康組織不受影響的能力,而且還賦予這種抗癌武器強大的持久性來完成這項工作。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上,論文標題為“Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors”。

這項新研究盡管僅在動物模型中開展,但是它是向針對實體瘤的新型CAR-T細胞療法邁出的誘人一步,而這正是近年來全球競賽的熱門課題之一。這種新方法稱為STAR-T細胞療法,它與CAR-T細胞療法的不同之處在於它的開發方式(使用合成受體)以及它如何利用強大的細胞信號轉導活性來瞄準癌抗原。與CAR-T細胞一樣,STAR-T細胞經激活後追捕腫瘤細胞並殺死癌症。

這些作者寫道,CAR-T細胞療法已在治療B細胞惡性腫瘤方麵顯示出較高的反應率和持久的疾病控製;然而,在實體瘤方麵,CAR-T細胞顯示出有限的療效,這部分上歸因於CAR信號轉導的內在缺陷。

這些作者沒有修改CAR-T細胞療法來產生STAR-T細胞療法。相反,他們設計了一種合成T細胞受體(Synthetic T cell receptor)和一種抗原受體(Antigen Receptor),經過基因改造後表達這兩種受體的T細胞(即STAR-T細胞)結合了CAR-T細胞的特征,但增加了內部的信號轉導機製來模擬天然的T細胞。

TCR、CAR和STAR受體的結構示意圖,圖片來自Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191。

 

在多種小鼠模型中,相比於CAR-T細胞,STAR-T細胞能夠更好地控製多種實體瘤類型。在這些實驗中,STAR-T細胞並沒有像CAR-T細胞用於對付實體瘤時那樣,變得功能衰竭。這些作者指出,CAR-T細胞的功能衰竭和無效是由於一種稱為抗原非依賴性信號轉導(tonic signaling)的現象,這是一種不協調的T細胞信號持續激活。當CAR-T細胞用於治療實體瘤時還存在其他問題:它們會被腫瘤內部和周圍的分子所抑製。

在這項新的研究中,STAR-T細胞通過迅速誘導患有膠質母細胞瘤以及肝癌和肺癌的試驗小鼠體內的腫瘤消退,顯示了對抗實體瘤細胞的強大活性。這些小鼠都沒有顯示出副作用的證據。STAR介導強而靈敏的T細胞受體樣信號轉導,STAR-T細胞表現出比傳統CAR-T細胞更少的功能失調和更好的增殖。此外,STAR-T細胞比CAR-T細胞顯示出更高的抗原敏感性,這在臨床使用中具有減少抗原丟失和誘發腫瘤複發風險的潛力。

當這些作者專注於小鼠模型中的實體瘤作為他們的STAR-T細胞研究的目標時,來自北京陸道培血液病研究院的研究團隊正在開展一項涉及STAR-T細胞療法的人體1期臨床試驗,以確定人們對STAR-T細胞的耐受性。

該臨床研究沒有分析STAR-T細胞治療實體瘤的療效,但測試了STAR-T細胞輸注用於治療複發性B細胞急性淋巴細胞白血病。陸道培博士及其團隊稱,這項臨床試驗是“首次人體研究,旨在確定STAR-T細胞的技術可行性、臨床安全性和療效”,它有可能比傳統的CAR-T細胞更好地識別和靶向腫瘤細胞內抗原。此外,STAR-T細胞更容易構建,這對治療實體瘤有很大希望。

參考資料:

Yue Liu et al. Chimeric STAR receptors using TCR machinery mediate robust responses against solid tumors. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191.

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2021年5月8日 16:32
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