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CRISPR-Cas9技術編輯的CAR-T細胞或能增強機體抵禦血液癌症的潛力

      近日,在2020年第62屆美國血液學會年會(ASH)上,來自賓夕法尼亞大學的科學家們展示了他們最新的臨床前研究結果,他們發現,利用CRISPR/Cas9技術敲除CAR-T細胞上能抑製T細胞激活的特殊蛋白或能增強工程化T細胞清除血液癌症的能力。研究人員敲除了CAR-T細胞上名為CD5的基因,隨後將其輸注回攜帶T細胞和B細胞白血病/淋巴瘤的小鼠體內,CD5基因能編碼T細胞表麵的CD5蛋白,而且還會抑製其激活。相比輸注了非編輯CAR-T細胞的小鼠而言,輸注了CD5被剔除的CAR-T細胞的小鼠機體外周血中的T細胞增殖水平較高,而且腫瘤尺寸發生了明顯下降,且小鼠有更好的生存結局。

 

 

      CRISPR技術能幫助科學家們鎖定並編輯任何不需要的基因,以癌症為例,該技術就能通過剔除T細胞中的特殊基因來幫其更好地抵禦腫瘤,這種方法與CAR-T細胞療法密切相關,即研究人員通過收集患者機體自身的T細胞,對其進行工程化修飾表達新型受體從而尋找並攻擊癌細胞。醫學博士Marco Ruella說道,我們通過研究首次表明,我們可以成功利用CRISPR/Cas9技術來敲除CAR-T細胞表麵的CD5,從而增強其攻擊癌症的能力,在多種癌症模型中,編輯和非編輯CAR-T細胞之間的差異非常驚人。

 

        研究人員首次在T細胞白血病模型中檢測了這種新方法,抗CD5的CAR-T細胞能被遺傳工程化修飾來尋找惡性T細胞上的CD5並對其發起攻擊;由於CD5在正常T細胞中也會表達,隨後研究人員從CAR-T細胞對CD5進行了移除,這樣就能避免對其它CAR-T細胞的殺滅效應,從而就能潛在釋放CAR-T細胞的激活,否則就會被這些細胞上CD5的存在所抑製。

 

     實際上,在體內和體外實驗中,CD5被剔除的抗CD5 CAR-T細胞要比CD5沒有被剔除的CAR-T細胞的效力更強,而且有超過50%的小鼠在長期的實驗中得到了治愈。為了檢測CD5的剔除是否會增加靶向作用抗原而不是CD5的CAR-T細胞的抗腫瘤效應,隨後研究人員在CTL019 CAR-T細胞對抗CD19+ B細胞白血病的環境下進行了證實,值得注意的是,同樣在該模型中,CD5的敲除會明顯增強CTL019 CAR-T細胞的抗腫瘤效率,同時還會讓大部分小鼠的疾病完全緩解期延長。

 

      在報告會當天的另一項演講中,研究人員回顧了對8000多份患者腫瘤活組織樣本的基因組數據分析結果,其研究了這些樣本中CD5的水平,結果發現其與患者的預後密切相關,在大多數癌細胞類型中,T細胞中表達的CD5越少,患者的預後越好,因此機體T細胞中CD5的水平就顯得尤為重要了。相關研究結果有望幫助科學家們後期進行相關的臨床試驗來探索如何將CAR-T細胞療法與CRISPR/Cas9基因編輯技術相結合來改善當前以及開發新型的細胞療法。

 

      諸如研究人員開發的新型CAR-T細胞療法或能用於兒童和成人血液癌症患者,同時也能在複發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病或非霍奇金淋巴瘤患者機體中誘發出戲劇性的反應。然而,很多患者並不會產生反應或者最終會出現疾病複發的情況。更重要的是,CAR-T細胞療法並不能在多種血液惡性腫瘤的治療中發揮有效的作用,比如T細胞淋巴瘤和白血病等,因為血液癌症會頻繁表達CD5。CD5會在大部分慢性淋巴細胞白血病和套細胞淋巴瘤患者機體中表達,而且還會在大約20%的急性髓性白血病患者機體中表達。

 

      目前能增強CAR-T細胞療法的很多方法都涉及到能解決T細胞耗竭的療法,尤其是PD-L1/PD-1軸。而發表此次演講的研究人員的策略卻並不同,其目標在於在T細胞激活早期階段進行幹預,從而提供機會來增加腫瘤微環境中T細胞的功能。研究者Carl June說道,從長遠來看,這或許代表了一種更為普遍的策略,從而會增強CAR-T細胞的抗腫瘤效應;我們期待在下一階段的工作中以這些令人鼓舞的發現為基礎進行更為深入的研究。最後研究者表示,調查CD5剔除的CAR-T細胞療法的1期臨床試驗將會與2021年早些時候開始。

 

參考資料:

CRISPR-edited CAR T cells enhance fight against blood cancers

Knocking out a protein known to stifle T cell activation on CAR T cells using the CRISPR/Cas9 technology enhanced the engineered T cells' ability to eliminate blood cancers, according to new preclinical data from researchers in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and Penn's Abramson Cancer Center.

The findings will be presented as an oral presentation at the 62nd American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition on Dec. 7.

The team knocked out the CD5 gene—which encodes for the CD5 protein on the surface of T cells and can inhibit their activation—on CAR T cells using CRISPR-Cas9 and infused them back into mice with T- and B-cell leukemia or lymphoma. Mice infused with the CD5-deleted CAR T cells showed higher levels of T cell proliferation in the peripheral blood, as well as a significant reduction in tumor size and better survival outcomes compared to mice infused with non-edited CAR T cells.

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2021年1月8日 14:16
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